タンパク質革命:次世代の医療と素材を創る技術

テクノロジー

Proteins are remarkable molecular machines: they digest your food, fire your neurons, power your immune system and so much more. What if we could design new ones, with functions never before seen in nature? In this remarkable glimpse of the future, David Baker shares how his team at the Institute for Protein Design is creating entirely new proteins from scratch — and shows how they could help us tackle five massive challenges facing humanity.

タンパク質は注目に値する分子機械です。食物を消化し、ニューロンを発火させ、免疫システムに力を与えるなど、さまざまな働きをします。

これまで自然界で見たことのない機能を備えた新しいものをデザインできたらどうなるでしょうか? この注目に値する未来の垣間見る中で、デビッド・ベイカー氏は、タンパク質設計研究所のチームがどのようにまったく新しいタンパク質をゼロから作成しているかを共有し、人類が直面する 5 つの大きな課題への取り組みにそれらのタンパク質がどのように役立つかを示します。

タイトル
5 challenges we could solve by designing new proteins
新しいタンパク質を設計することで解決できる 5 つの課題
スピーカー デビッド・ベイカー
アップロード 2019/07/17

「新しいタンパク質を設計することで解決できる 5 つの課題(5 challenges we could solve by designing new proteins)」の文字起こし

I’m going to tell you about the most amazing machines in the world and what we can now do with them.

Proteins, some of which you see inside a cell here, carry out essentially all the important functions in our bodies. Proteins digest your food, contract your muscles, fire your neurons and power your immune system. Everything that happens in biology — almost — happens because of proteins.

Proteins are linear chains of building blocks called amino acids. Nature uses an alphabet of 20 amino acids, some of which have names you may have heard of. In this picture, for scale, each bump is an atom. Chemical forces between the amino acids cause these long stringy molecules to fold up into unique, three-dimensional structures. The folding process, while it looks random, is in fact very precise. Each protein folds to its characteristic shape each time, and the folding process takes just a fraction of a second. And it’s the shapes of proteins which enable them to carry out their remarkable biological functions. For example, hemoglobin has a shape in the lungs perfectly suited for binding a molecule of oxygen. When hemoglobin moves to your muscle, the shape changes slightly and the oxygen comes out.

The shapes of proteins, and hence their remarkable functions, are completely specified by the sequence of amino acids in the protein chain. In this picture, each letter on top is an amino acid. Where do these sequences come from? The genes in your genome specify the amino acid sequences of your proteins. Each gene encodes the amino acid sequence of a single protein. The translation between these amino acid sequences and the structures and functions of proteins is known as the protein folding problem. It’s a very hard problem because there’s so many different shapes a protein can adopt.

Because of this complexity, humans have only been able to harness the power of proteins by making very small changes to the amino acid sequences of the proteins we’ve found in nature. This is similar to the process that our Stone Age ancestors used to make tools and other implements from the sticks and stones that we found in the world around us. But humans did not learn to fly by modifying birds. Instead, scientists, inspired by birds, uncovered the principles of aerodynamics. Engineers then used those principles to design custom flying machines.

In a similar way, we’ve been working for a number of years to uncover the fundamental principles of protein folding and encoding those principles in the computer program called Rosetta. We made a breakthrough in recent years. We can now design completely new proteins from scratch on the computer. Once we’ve designed the new protein, we encode its amino acid sequence in a synthetic gene. We have to make a synthetic gene because since the protein is completely new, there’s no gene in any organism on earth which currently exists that encodes it.

Our advances in understanding protein folding and how to design proteins, coupled with the decreasing cost of gene synthesis and the Moore’s law increase in computing power, now enable us to design tens of thousands of new proteins, with new shapes and new functions, on the computer, and encode each one of those in a synthetic gene.

Once we have those synthetic genes, we put them into bacteria to program them to make these brand-new proteins. We then extract the proteins and determine whether they function as we designed them to and whether they’re safe. It’s exciting to be able to make new proteins, because despite the diversity in nature, evolution has only sampled a tiny fraction of the total number of proteins possible.

I told you that nature uses an alphabet of 20 amino acids, and a typical protein is a chain of about 100 amino acids, so the total number of possibilities is 20 times 20 times 20, 100 times, which is a number on the order of 10 to the 130th power, which is enormously more than the total number of proteins which have existed since life on earth began. And it’s this unimaginably large space we can now explore using computational protein design.

Now the proteins that exist on earth evolved to solve the problems faced by natural evolution. For example, replicating the genome. But we face new challenges today. We live longer, so new diseases are important. We’re heating up and polluting the planet, so we face a whole host of ecological challenges. If we had a million years to wait, new proteins might evolve to solve those challenges. But we don’t have millions of years to wait. Instead, with computational protein design, we can design new proteins to address these challenges today.

Our audacious idea is to bring biology out of the Stone Age through technological revolution in protein design. We’ve already shown that we can design new proteins with new shapes and functions. For example, vaccines work by stimulating your immune system to make a strong response against a pathogen. To make better vaccines, we’ve designed protein particles to which we can fuse proteins from pathogens, like this blue protein here, from the respiratory virus RSV. To make vaccine candidates that are literally bristling with the viral protein, we find that such vaccine candidates produce a much stronger immune response to the virus than any previous vaccines that have been tested. This is important because RSV is currently one of the leading causes of infant mortality worldwide.

We’ve also designed new proteins to break down gluten in your stomach for celiac disease and other proteins to stimulate your immune system to fight cancer. These advances are the beginning of the protein design revolution.

We’ve been inspired by a previous technological revolution: the digital revolution, which took place in large part due to advances in one place, Bell Laboratories. Bell Labs was a place with an open, collaborative environment, and was able to attract top talent from around the world. And this led to a remarkable string of innovations — the transistor, the laser, satellite communication and the foundations of the internet. Our goal is to build the Bell Laboratories of protein design. We are seeking to attract talented scientists from around the world to accelerate the protein design revolution, and we’ll be focusing on five grand challenges.

First, by taking proteins from flu strains from around the world and putting them on top of the designed protein particles I showed you earlier, we aim to make a universal flu vaccine, one shot of which gives a lifetime of protection against the flu. The ability to design new vaccines on the computer is important both to protect against natural flu epidemics and, in addition, intentional acts of bioterrorism.

Second, we’re going far beyond nature’s limited alphabet of just 20 amino acids to design new therapeutic candidates for conditions such as chronic pain, using an alphabet of thousands of amino acids.

Third, we’re building advanced delivery vehicles to target existing medications exactly where they need to go in the body. For example, chemotherapy to a tumor or gene therapies to the tissue where gene repair needs to take place.

Fourth, we’re designing smart therapeutics that can do calculations within the body and go far beyond current medicines, which are really blunt instruments. For example, to target a small subset of immune cells responsible for an autoimmune disorder, and distinguish them from the vast majority of healthy immune cells.

Finally, inspired by remarkable biological materials such as silk, abalone shell, tooth and others, we’re designing new protein-based materials to address challenges in energy and ecological issues.

To do all this, we’re growing our institute. We seek to attract energetic, talented and diverse scientists from around the world, at all career stages, to join us. You can also participate in the protein design revolution through our online folding and design game, “Foldit.” And through our distributed computing project, Rosetta@home, which you can join from your laptop or your Android smartphone.

Making the world a better place through protein design is my life’s work. I’m so excited about what we can do together. I hope you’ll join us, and thank you.

「新しいタンパク質を設計することで解決できる 5 つの課題(5 challenges we could solve by designing new proteins)」の和訳

私は今から、世界で最も驚異的な機械と、それを使って現在できることについてお話しします。

ここに細胞内で見られるいくつかのタンパク質がありますが、タンパク質は私たちの体内でほぼすべての重要な機能を実行しています。タンパク質は食物を消化し、筋肉を収縮させ、ニューロンを発火させ、免疫システムを動かしています。生物学で起こることのほとんどは、タンパク質のおかげです。

タンパク質はアミノ酸と呼ばれる構成要素の直鎖状の鎖でできています。自然界では20種類のアミノ酸が使用されており、そのうちのいくつかは聞いたことがあるかもしれません。この図では、それぞれの突起が原子です。アミノ酸間の化学力が、これらの長い紐状の分子を独自の三次元構造に折り畳む原因となります。この折り畳み過程は、一見ランダムに見えますが、実際には非常に正確です。各タンパク質は毎回特有の形に折り畳まれ、その過程は一瞬で完了します。そして、タンパク質の形が、その驚異的な生物学的機能を実行するのを可能にしています。例えば、ヘモグロビンは、肺で酸素分子と結合するのに完璧な形をしています。ヘモグロビンが筋肉に移動すると、形がわずかに変わり、酸素が放出されます。

タンパク質の形、したがってその驚異的な機能は、タンパク質鎖のアミノ酸配列によって完全に決まります。この図では、上の各文字がアミノ酸を表しています。これらの配列はどこから来るのでしょうか?あなたのゲノムの中の遺伝子が、タンパク質のアミノ酸配列を指定しています。各遺伝子は、単一のタンパク質のアミノ酸配列をコードしています。これらのアミノ酸配列とタンパク質の構造および機能との間の翻訳は、タンパク質折り畳み問題として知られています。これは非常に難しい問題で、タンパク質が採用できる形が非常に多いためです。

この複雑さのため、人間は自然界で見つかったタンパク質のアミノ酸配列に非常に小さな変更を加えることでしか、その力を利用できませんでした。これは、石器時代の祖先が、周囲の世界で見つけた棒や石から道具や他の器具を作るプロセスに似ています。しかし、人間は鳥を改造して飛ぶ方法を学んだわけではありません。代わりに、科学者たちは鳥に触発されて空気力学の原理を解明しました。エンジニアたちはその原理を使用して、カスタムの飛行機械を設計しました。

同様に、私たちは長年にわたって、タンパク質折り畳みの基本原理を解明し、それらの原理をRosettaと呼ばれるコンピュータープログラムにエンコードする作業を行ってきました。近年、私たちは大きなブレイクスルーを達成しました。現在では、コンピューター上で完全に新しいタンパク質をゼロから設計することができます。新しいタンパク質を設計したら、そのアミノ酸配列を合成遺伝子にエンコードします。完全に新しいタンパク質であるため、地球上のどの生物にもそれをエンコードする遺伝子は存在しないので、合成遺伝子を作成する必要があります。

タンパク質折り畳みとタンパク質設計の理解の進展、遺伝子合成のコストの低下、ムーアの法則による計算能力の増加が相まって、現在ではコンピューター上で新しい形状と新しい機能を持つ数万の新しいタンパク質を設計し、それぞれを合成遺伝子にエンコードすることができるようになりました。

私は、これらの合成遺伝子を入手した後、それらをバクテリアに導入して、新しいタンパク質を生成するようにプログラムします。その後、タンパク質を抽出し、設計通りに機能するかどうか、安全であるかどうかを確認します。新しいタンパク質を作成できることは非常に興奮することで、自然界の多様性にもかかわらず、進化が試みたタンパク質の総数は可能性のほんの一部に過ぎません。

先ほど、自然界では20種類のアミノ酸を使うと話しました。典型的なタンパク質は約100のアミノ酸の鎖であり、可能性の総数は20の100乗、つまり10の130乗という途方もない数です。これは、地球上の生命が始まって以来存在するすべてのタンパク質の総数をはるかに上回ります。この想像を絶する広大な空間を、私たちは計算タンパク質設計を使って探索することができます。

現在、地球上に存在するタンパク質は、自然進化が直面した問題を解決するために進化しました。例えば、ゲノムの複製です。しかし、今日私たちは新たな課題に直面しています。私たちは長寿命になり、新しい病気が重要です。また、地球を温暖化させ汚染しているため、さまざまな生態学的課題に直面しています。もし私たちに数百万年の時間があれば、新しいタンパク質が進化してこれらの課題を解決するかもしれません。しかし、私たちには数百万年の時間はありません。その代わりに、計算タンパク質設計を使って、今日これらの課題に対処する新しいタンパク質を設計することができます。

私たちの大胆なアイデアは、技術革命を通じてタンパク質設計を石器時代から脱却させることです。私たちはすでに、新しい形状と機能を持つ新しいタンパク質を設計できることを示しています。例えば、ワクチンは病原体に対して強力な免疫反応を引き起こすことで機能します。より良いワクチンを作るために、私たちは設計したタンパク質粒子に病原体のタンパク質を融合させる方法を考案しました。これは呼吸器ウイルスRSVからの青いタンパク質の例です。このようなワクチン候補は、以前にテストされたワクチンよりもウイルスに対するはるかに強力な免疫反応を引き起こします。これは、RSVが現在、世界中で乳児死亡率の主要な原因の一つとなっているため重要です。

また、私たちはセリアック病のために胃内でグルテンを分解する新しいタンパク質や、癌と戦うために免疫システムを刺激する他のタンパク質も設計しています。これらの進展は、タンパク質設計革命の始まりに過ぎません。

私たちは以前の技術革命、すなわちデジタル革命に触発されています。デジタル革命は、ベル研究所のような一つの場所での進展に大きく依存していました。ベル研究所はオープンで協力的な環境を持ち、世界中から優秀な人材を引きつけることができました。そして、トランジスタ、レーザー、衛星通信、インターネットの基礎など、驚異的な一連の革新を生み出しました。私たちの目標は、タンパク質設計のベル研究所を構築することです。私たちは、タンパク質設計革命を加速させるために、世界中から才能ある科学者を引きつけようとしています。そして、私たちは5つの大きな課題に焦点を当てます。

第一に、世界中のインフルエンザ株からタンパク質を取り出し、以前に示した設計タンパク質粒子の上に配置することで、一度の注射で生涯のインフルエンザ防止を提供する普遍的なインフルエンザワクチンを作ることを目指します。新しいワクチンをコンピューター上で設計する能力は、自然なインフルエンザの流行や生物兵器テロの意図的な行為から守るために重要です。

第二に、わずか20種類のアミノ酸という自然界の限られたアルファベットを超えて、慢性疼痛などの状態に対する新しい治療候補を設計するために、数千のアミノ酸のアルファベットを使用しています。

第三に、既存の薬物を体内の必要な場所に正確に届けるための高度なデリバリーモデルを構築しています。例えば、化学療法を腫瘍に、遺伝子治療を遺伝子修復が必要な組織に届けることです。

第四に、体内で計算を行い、現在の鈍器のような薬物をはるかに超えるスマート治療薬を設計しています。例えば、自己免疫疾患の原因となる特定の免疫細胞群を標的にし、大多数の健康な免疫細胞と区別することです。

最後に、シルク、アワビの貝殻、歯などの驚異的な生物材料に触発されて、エネルギーや生態学的問題に対処するための新しいタンパク質ベースの材料を設計しています。

これらすべてを実現するために、私たちの研究所を拡大しています。私たちは、世界中からエネルギッシュで才能のある多様な科学者を、すべてのキャリア段階で引きつけることを目指しています。また、オンラインの折りたたみと設計ゲーム「Foldit」を通じて、あなたもタンパク質設計革命に参加することができます。また、Rosetta@homeという分散コンピューティングプロジェクトにも、ノートパソコンやAndroidスマートフォンから参加できます。

タンパク質設計を通じて世界をより良くすることは、私の人生の仕事です。私たちが一緒にできることに非常に興奮しています。ぜひ参加してください。ありがとうございました。

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